Laktony w roślinach i suplementach – rodzaje, właściwości i perspektywy medyczne

Tabletka, szklanka z wodą i roślina na drewnianym stole

08 Paź 2024

Autor: Łukasz Szostko Przeczytano: 135 Komentarze: 0

Tak jak w naszych organizmach krąży multum substancji wpływających na zdrowie, tak samo jest w roślinach. Wiele składników roślin ma pozytywny wpływ nie tylko na nie same, ale i na nas, gdy je spożyjemy. Dobrze znamy takie składniki jak polifenole, flawonoidy, alkaloidy, sterole. O laktonach mówi się mniej, co jednak nie powinno ujmować ich właściwościom. Naukowcy od dawna dzięki inspiracji laktonami opracowują nowe leki wspomagające pacjentów w wielu przypadłościach. Również w kilku bardzo popularnych suplementach jak Ginkgo biloba czy Ashwagandha znajdziemy laktony, które odpowiadają za ich prozdrowotne działanie. W tym artykule omówimy sobie jakie rodzaje laktonów występują w przyrodzie, gdzie występują i za co odpowiadają, a także jakie możemy mieć wobec nich oczekiwania w przyszłości. Przeczytaj do końca!

Czym są laktony? Definicja i właściwości

Laktony to związki biologicznie czynne zawarte w wielu roślinach, ale też w grzybach, bakteriach, gąbkach morskich i innych organizmach. Wiele z nich to substancje aromatyczne, które nadają roślinie zapachu, a niekiedy i smaku. Nie są jednak tak małe i lotne, jak substancje zawarte w olejkach eterycznych. W nich zawarte mogą być jedynie niewielkie ilości laktonów, gdyż ich masa jest odrobinę za duża, by efektywnie przechodzić w toku destylacji. Aromatem laktonów można się cieszyć za to, wybierając absoluty (np. jaśminowy) lub olejki eteryczne tłoczone (np. bergamotkowy) zamiast destylowanych.

Pod względem chemicznym można je sklasyfikować jako wewnątrzcząsteczkowe cykliczne estry hydroksykwasów o różnych rozmiarach pierścieni[1]. Ze względu na stabilność struktury pierścienia najpowszechniejsze są γ- i δ-laktony o pierścieniach pięcio- i sześcioczłonowych. Liter greckich używa się właśnie do oznaczenia rozmiaru pierścienia laktonowego. Tak więc przykładowo wszystkie γ-laktony mają pięcioczłonowe pierścienie, a wszystkie ε-laktony mają pierścienie siedmioczłonowe.

Związki z fragmentem laktonowym mogą mieć zupełnie inne szkielety węglowe i mogą być przypisane do różnych klas związków, takich jak laktony seskwiterpenowe, kumaryny lub laktony szkieletu steroidowego.

Szkielety chemiczne kolejno α-, β-, γ-, δ-laktonów.

Najmniejsze związki z tej klasy to α-, β-, γ-, δ- i ω-laktony. Zawierają odpowiednio pierścienie 3-, 4-, 5-, 6- i 7-członowe. Wysoka stabilność pierścieni laktonowych definiuje szerokie występowanie laktonów γ- i δ- w naturze. Szacuje się, że naturalnie występuje ponad 3000 γ-laktonów. α-laktony z kolei można uzyskać tylko syntetycznie[2].

Dzięki różnorodności jest to niezwykle interesująca grupa, która wykazuje szereg istotnych właściwości chemicznych i biologicznych[1]. Wśród tych aktywności najczęściej wymieniane są:

cytotoksyczne,
przeciwzapalne,
przeciwmalaryczne,
przeciwwirusowe,
przeciwbakteryjne.

W laktonach i ich pochodnych upatruje się kandydatów na wypełnienie luki w farmakologii, jaka powstaje po rozpowszechnieniu się patogennych bakterii opornych na działanie konwencjonalnych antybiotyków. Przy tym warto wspomnieć, że laktony od dawna funkcjonują w medycynie. Na przykład antybiotyk erytromycyna posiada 14-członowy pierścień laktonowy oprócz innych grup funkcyjnych.

Przykłady naturalnych laktonów, które są używane w suplementach diety

Zacznijmy od informacji praktycznych, czyli jakie laktony można przyjmować w formie suplementów diety, by realnie wpłynąć na swoje zdrowie. Klasyfikację i chemiczne szczegóły poznasz w dalszej części artykułu.

Laktony terpenowe

Ekstrakty z miłorzębu japońskiego to jedno z głównych źródeł laktonów w suplementacji. Standardowe ekstrakty są standaryzowane na zawartość 6% laktonów terpenowych. Na owe laktony składają się bilobalid i ginkgolidy, czyli główne substancje czynne w miłorzębie, odpowiadające za większość jego właściwości zdrowotnych[3]. Ginkgolidy są laktonami diterpenowymi, natomiast bilobalid to lakton triterpenowy (a konkretniej trilakton seskwiterpenowy). W całej puli laktonów ginkgolidy obejmują 3,1, a bilobalid 2,9 punkta procentowego.

Witanolidy

Jest to główna grupa substancji aktywnych w sławnej roślinie adaptogennej Witanii ospałej, znanej jako Ashwagandha. Jej główną domeną jest działanie adaptogenne, czyli zwiększanie odporności na warunki stresowe. Spektrum działań prozdrowtnych jest jednak znacznie szersze.

Witanolidy to grupa naturalnie występujących triterpenoidów laktonowych[4]. Właściwości zdrowotne laktonów z Ashwagandhy są na tyle cenne, że podejmowane są liczne próby ich syntezy oraz tworzenia pochodnych o jeszcze większym potencjale.

Artemizynina

Artemizynina to lakton seskwiterpenowy wyizolowany z bylicy rocznej (Artemisia annua). Wykorzystywana jest w suplementach wspierających układ odpornościowy i jako środek przeciwzapalny.

Jak wskazują badania, artemizynina jest skuteczna zarówno przeciwko lekoopornym, jak i mózgowym szczepom Plasmodium falciparum wywołującym malarię[5].

W rodzinie roślin astrowatych, szczególnie w gatunkach rodzaju Artemisia zawarte jest znacznie więcej różnych laktonów seskwiterpenowych[6], nie tylko artemizynina. Aktywność przeciwdrobnoustrojowa seskwiterpenów może być związana ze zmianami w syntezie białek, zmienioną przepuszczalnością komórkową lub interakcją z fosfolipidami ścian komórkowych zaburzającymi integralność błony[1].

Ecdysteroidy

W roślinach takich, jak Ajuga turkestanica, Leuzea carthamoides czy Spinacia oleracea (czyli zwykły szpinak) zawarte są ecdysteroidy, które mają budowę laktonową. Przykłady to ajugalakton, czy kartamosteron[7].

Wzory chemiczne ecdysteroidów
Źródło grafiki – doi: 10.1016/B978-0-444-63473-3.00005-8.

Kavalaktony

Są to substancje aktywne zawarte w pieprzu metystynowym, czyli kava kava. W Polsce niestety Kava kava nie jest dopuszczona do stosowania w produktach spożywczych, jednak np. w USA są dostępne do zakupu ekstrakty kava kava w kapsułkach ze standaryzacją na kavalaktony[8]. Wśród nich jest wiele różnych substancji, jednak 6 jest wyszczególnianych jako te główne – ich szkielety przedstawione są na poniższej grafice.

Wzory chemiczne kavalaktonów
Źródło grafiki – doi: 10.3390/nu12103044

Monakolina K

Chemicznie monakolina K ma strukturę laktonową, zawierając pierścień estrowy. Jej działanie jest analogiczne do syntetycznych statyn, a po konwersji do postaci aktywnej kwasu, staje się inhibitorem enzymu odpowiedzialnego za syntezę cholesterolu w organizmie (jest inhibitorem reduktazy HMG-CoA)[9]. Panel EFSA uznał, że monakolina K w formie laktonu jest identyczna z lowastatyną, czyli składnikiem aktywnym kilku produktów leczniczych dopuszczonych do leczenia hipercholesterolemii w UE. Z tego względu regulacjami prawnymi ograniczono dopuszczalne dzienne spożycie monakoliny K z suplementów do dawek mniejszych niż 3 mg.

Podział i klasyfikacja laktonów

Pokrótce omówimy sobie najliczniejsze i najpowszechniejsze grupy laktonów.

[ten dział jest trochę nudny, ale w briefie były informacje chemiczne, a tutaj jest duże nasycenie charakterystycznych keywordów; ja bym to zrobił w formie rozwijanego akordeonu, tak jak robi się sekcje faq]

γ-laktony

Są to laktony 5-członowe. γ-laktony są obecne w strukturze kilku produktów naturalnych, takich jak γ-nasycony butyrolakton i α-β-nienasycone butenolidy. Butenolidy wykazują fascynujące właściwości biologiczne, przykładowo[2]:

3-metylo-2H-furo[2,3-c]piran-2-on wykazuje silne działanie chwastobójcze,
flupiradifuron jest skutecznym insektycydem,
rubrolid M i bazidalina wykazują właściwości przeciwnowotworowe,
5-oktylofuran-2(5H)-on wykazuje działanie przeciwporostowe.

Butenolidy i butyrolaktony są również znane ze swojego charakterystycznego zapachu, dzięki czemu mają duże zastosowanie w przemyśle spożywczym i perfumeryjnym.

δ-laktony

Laktony 6-członowe. Mają szeroką reprezentatywność w naturze. Podobnie jak γ-laktony, δ-laktony można podzielić na laktony nasycone i α-β-nienasycone, przy czym te drugie występują najczęściej. Fragment δ-laktonu jest powszechny w kilku naturalnych związkach o różnorodnej aktywności biologicznej[2], takiej jak:

hamowanie proteazy HIV,
indukcja apoptozy (goniotalamina i rasfonina),
działanie przeciwbiałaczkowe (dictyopyron C),
przeciwnowotworowe (pironetyna),
leiszmanicydalne,
trypanobójcze,
przeciwgrzybicze (argentilakton),
przeciwbakteryjne,
przeciwzapalne.

Laktony średniej wielkości

Te laktony zawierają pierścienie zawierające od 8 do 11 członów. Najliczniej występują w naturze 10-członowe dekalaktony. Spośród naturalnych 8-członowych laktonów wyróżniamy oktalaktyny A i B. Mają one potencjalną aktywność cytotoksyczną wobec komórek czerniaka i guza jelita grubego. Cefalosporolidy i solandelaktony to inne przykłady naturalnie występujących 8-członowych laktonów[2].

Oksylipiny, halicholakton, neohalicholakton i topsentolidy to niektórzy przedstawiciele 9-członowych laktonów. Siedem topsentolidów (A1, A2, B1, B2, B3, C1 i C2) wykazywało umiarkowaną aktywność cytotoksyczną wobec ludzkich linii komórek nowotworowych. Dilaktony antymycyny są znane ze swoich właściwości antybiotycznych i przeciwgrzybiczych oraz zdolności do indukowania apoptozy komórek nowotworowych. Dekalaktony, czyli nonanolidy, są najlepiej poznanymi naturalnymi laktonami średniej wielkości i wykazują różnorodne właściwości biologiczne. Dekarestryktyna wyróżnia się hamującym działaniem na biosyntezę cholesterolu.

Ftalidy

Ftalidy to cząsteczki bicykliczne powstające w wyniku połączenia γ-laktonu i pierścienia benzenowego. Są to ważne cząsteczki organiczne wytwarzane przez kilka rodzajów roślin z rodziny Apiaceae. Związki te występują również w Asteraceae, Acanthaceae, Amaranthaceae i Magnoliaceae.

Ta klasa związków była badana od XVIII wieku, a w literaturze można znaleźć liczne doniesienia na temat jej różnorodnych zastosowań etnobotanicznych i aktywności biologicznych. Na przykład:

(S)-3-n-butyloftalid jest sprzedawany jako lek przeciwdrgawkowy do leczenia niedokrwienia mózgu,
izopestacyna ma właściwości przeciwgrzybicze i przeciwutleniające,
fuscynaryna wywiera działanie przeciwamnezyjne,
(±)-koncentrikolid ma działanie przeciwwirusowe.

Ftalidy wykazują również właściwości przeciwdrobnoustrojowe, przeciwpłytkowe i przeciwbólowe.

Kumaryny

To roślinne i grzybowe metabolity wtórne. Te heterocykliczne związki zawierają pierścień benzenowy połączony z α-pironem. Przyciągają uwagę ze względu na swoje działanie przeciwwirusowe, przeciwnowotworowe, zapobiegające chorobie Alzheimera, przeciwdepresyjne, antybiotyczne (armillaryzyna), przeciwzapalne (skopoletyna) i przeciwzakrzepowe (warfaryna i dikumarol).

Kumaryny znajdują szerokie zastosowanie w przemyśle kosmetycznym, farbiarskim i spożywczym oraz jako materiały luminescencyjne.

Furanokumaryny

Związki zawierające pierścień furanowy połączony ze szkieletem kumaryny. Są wytwarzane przez rośliny w odpowiedzi na stres i jako ochrona przed drapieżnikami, takimi jak grzyby, bakterie i owady. Furanokumaryny są stosowane w leczeniu chorób skóry.

Spirolaktony

To naturalnie występujące związki, które obejmują dużą rodzinę strukturalnie zróżnicowanych cząsteczek o szerokim wachlarzu aktywności biologicznych:

przeciwbakteryjne (spiroindicumide A),
przeciwgrzybicze (perrenniporide A),
przeciwzapalne (abiespirozyd A),
przeciwpasożytnicze (plumerycyna),
przeciwwirusowe (biyouyanagin B),
cytotoksyczne (yaoshanenolide A).

Oprócz naturalnie występujących związków spirolaktony obejmują syntetyczne steroidy znane jako 17α-spirolaktony. Najbardziej znanym członkiem tej klasy jest spironolakton ze względu na jego antagonizm do aldosteronu, hormonu w układzie renina-angiotensyna-aldosteron związanego z nadciśnieniem, przerostem serca oraz zwłóknieniem serca i naczyń.

Ilustracja mikroskopowej struktury mikroorganizmu

Strigolaktony

To fitohormony izolowane z roślin z rodzajów Striga i Orobanche. Strigolaktony stymulują kiełkowanie nasion roślin pasożytniczych po wykryciu żywiciela, regulują wzrost roślin, hamują kiełkowanie i pośredniczą w podziemnej komunikacji chemicznej między roślinami a sąsiednimi organizmami. Najbardziej znane naturalne przykłady mają trójpierścieniowy rdzeń ABC z γ-laktonem jako jednym z pierścieni i egzocykliczny pierścień D butenolidu. Tę strukturę można znaleźć w 5-deoksystrigolu.

Strigolaktony są stosowane jako dodatki glebowe w celu zwalczania chwastów, zmniejszając w ten sposób straty rolnicze związane ze szkodami wyrządzanymi przez chwasty. Związki te wywołują samobójcze kiełkowanie. To znaczy, że sygnały emitowane przez obecność izolowanych związków ryzosfery lub syntetycznych odpowiedników wywołują kiełkowanie nasion pasożytniczych bez obecności żywiciela, co prowadzi do obumarcia chwastów.

Makrolaktony

Makrolaktony lub makrocykliczne laktony zawierają pierścienie z 12 lub jeszcze większą liczbą członów. Można je klasyfikować jako olidy lub diolidy.

Kukujolidy działają jako feromony i są wykorzystywane przez wiele zwierząt do komunikacji chemicznej. Kukujolid X został zidentyfikowany jako feromon przyciągający samicy chrząszcza Oryzaephilus surinamensis, szkodnika kukurydzy i ryżu.

Makrolaktyny to makrolidy izolowane ze szczepów bakterii Bacillus i Actinomadura. Obecnie w literaturze opisano 19 makrolaktyn (A–S). Ich aktywność biologiczna rozciąga się od przeciwwirusowej do przeciwgrzybiczej. Np. makrolaktyna A wykazuje silną aktywność przeciwko wirusowi opryszczki pospolitej i może kontrolować replikację HIV u ludzi. Makrolaktyny T i B natomiast są zdolne do hamowania grzybów Alternaria solani i Pyricularia oryzae oraz bakterii Staphylococcus aureus. Są jeszcze chinolidomycyny A1, A2 i B1, spośród których chinolidomycyny A1 i B1 hamują wzrost różnych komórek nowotworowych, w tym tych opornych na leki.

Zmotywowani licznymi przykładami naturalnie występujących laktonów i ich szeroką gamą aktywności biologicznych, chemicy związani z chemią organiczną skierowali swoją uwagę na konstrukcję pierścieni laktonowych.

Zastosowanie laktonów w przemyśle

Laktony są tak ciekawymi substancjami, że nietaktem byłoby niewykorzystanie ich potencjału. Z tego względu stosuje się je w różnych gałęziach przemysłu.

Laktony to związki aromatyczne, zatem przemysł perfumiarski jest jednym z najmocniejszych beneficjentów. Właściwości sensoryczne laktonów pozwalają uzyskać niezwykłe aromaty, takie jak zapach jaśminu, wanilii czy kocimiętki. Różne substancje o strukturze laktonowej można znaleźć na etykietach perfum i perfumowanych kosmetyków.

Szerokie zastosowanie odnaleziono także w rolnictwie i ogrodnictwie. Część laktonów ma bardzo wydajne działanie przeciw insektom, pasożytom, czy chwastom.

Podsumowanie

Rodzina laktonów obejmuje tysiące różnych substancji. Choć mają one wspólny element w swojej strukturze (pierścień laktonowy), to pod względem działania mogą różnić się drastycznie. W tekstach popularnonaukowych nie poświęca się im tyle uwagi, co np. polifenolom, jednak nadal jest wiele laktonów, które mają wybitny wpływ na zdrowie człowieka. To dzięki laktonom zawdzięczamy korzyści płynące ze stosowania ziół takich jak Ashwagandha czy Gingo biloba. Obecność laktonów w naturze i prowadzenie nad nimi kolejnych badań otwiera naukowcom furtkę do zdobycia nowych narzędzi w celu opracowywania nowszych i lepszych leków ratujących ludziom życie. Trzymamy kciuki, by udało się nam skorzystać z potęgi laktonów jak najmocniej!